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CAR-T治实体瘤研究
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      世界卫生组织(WHO)国际癌症研究机构(IARC)2019年9月发布报告称,全世界罹患癌症的人数在“迅速增长”,仅2018年一年就新增1810万病例,死亡人数高达960万。到本世纪末,癌症将成为全球头号“杀手”,而且是阻碍人类预期寿命延长的最大“拦路虎”。

      在IARC的报告中,研究人员利用来自185个国家的数据,研究了人体内所有可能发生癌症的部位,并对36种癌症进行了更深入的研究。根据上述数据,研究人员估计,全球1/5的男性和1/6的女性在一生中会患上癌症,1/8的男性和1/11的女性将死于癌症。IARC癌症监测主管弗雷迪·布瑞博士预测,到2040年将有2900万癌症病例,并有1600万人因癌症而丧生。

      显然,癌症已成了当前全球面临的一个严峻挑战。过去,人们开发了手术、化疗、放疗、靶向治疗等疗法,但都不能很好地解决癌症这个大难题。随着肿瘤免疫治疗技术和基因编辑技术的兴起,终于让人类看到了抗癌的新曙光,尤其是CAR-T技术的兴起给人们带来切实的希望。

      目前美国和欧盟已有两款CAR-T细胞获批上市,我国不久也会有CAR-T细胞上市。目前主流的CAR-T细胞仅用于治疗血液肿瘤(主要是急性白血病和非霍奇金淋巴瘤),而对于实体瘤的疗效不甚理想。但是,实体瘤占癌症病例的90%,仅仅只解决血液肿瘤是远远不够的。

      近年来,随着科学家们不断深入研究,CAR-T细胞治疗实体瘤的研究取得了一些显著的成绩,CAR-T细胞治疗实体瘤未来可期。先康达生物成立分子实验室,也与全世界科学家一道,共同展开CAR-T细胞治疗实体瘤的攻关研究,以期共同攻克癌症,造福人类。

      研究进展

      目前主流的CAR-T细胞的靶点主要是CD19,包括在美国和欧盟上市的两款CAR-T细胞靶点也是CD19。近年来,科学家们在不断寻找新的靶点,目前全球在研CAR-T涉及的靶点有50左右个,其中CD19、CD20、CD22、GPC3、BCMA等是热门靶点。随着新靶点的不断开发,给CAR-T细胞治疗实体瘤带来了新的机会。

      2020年2月18日,在美国加州圣地亚哥市举办的第64届生物物理学会年会上,美国加州大学洛杉矶分校副教授、琼森综合癌症中心研究人员Yvonne Chen,介绍了其研究团队研究发现的一种具有治疗实体瘤潜力的CAR-T新靶点。

      实体瘤被一种称为转化生长因子β(TGF-β)的蛋白包围,而蛋白TGF-β可以抑制肿瘤环境中T细胞的活性。研究人员认为,CAR-T疗法对血液肿瘤效果很好,但对实体瘤效果不佳,部分原因是TGF-β诱导的免疫抑制。研究人员采用经过基因改造后靶向TGF-β的CAR的新方法是针对实体瘤的良好开端,TGF-β CAR已显示出安全有效地增强T细胞疗法抗肿瘤功效的潜力。

      目前,常规CAR-T疗法治疗实体瘤之所以效果不佳,主要是因为常规CAR-T疗法存在两大短板:首先是,CAR-T细胞无法有效地进入实体瘤组织内部,而绝大多数都被挡在肿瘤组织外围,这就造成CAR-T细胞无法和肿瘤细胞直接接触进而杀伤肿瘤的困境;其次是,CAR-T细胞生存时间不长。

      2018年3月5日,日本山口大学免疫学系的玉田耕治(Koji Tamada)教授领导的研究团队,在国际期刊《自然·生物技术》(Nature Biotechnology)上在线发表研究报告称,他们成功开发出新一代的“超级CAR-T”。这款CAR-T疗法不仅补上了常规CAR-T疗法治疗实体瘤的上述两大短板,而且抗癌效果至少提高了3倍。

      这款超级CAR-T是研究人员通过将IL-17以及CCL19基因转入CAR-T细胞制备出来的,因此研究人员将之称为“7x19CAR-T细胞”。这种细胞在体内存活时间更长,而且能够有效地帮助树突状细胞(DC细胞)以及T细胞浸润到肿瘤组织内部一起杀伤肿瘤。

      在多种实体瘤小鼠模型中,玉田耕治教授证实,这种超级CAR-T治疗实体瘤的效果是目前常规CAR-T的至少4倍,也就是说抗癌效果至少增加了3倍。对于那些常规CAR-T几乎无效的实体瘤,超级CAR-T也能实现肿瘤的完全消除,能够让荷瘤小鼠几乎100%生存。

      值得强调的是,超级CAR-T还解决了常规CAR-T治疗后易复发的难题。表现为,即使在超级CAR-T消除实体瘤100天之后,再次接种癌细胞,这些癌细胞也无法生长出肿瘤。

      2017年3月,著名国际期刊《细胞》(Cell)的子刊《分子治疗》(Molecular Therapy),发表了一篇题为“靶向CEA阳性转移性结直肠癌的CAR-T治疗剂量递增剂量试验”的研究论文,报道了CAR-T疗法在CEA阳性难治复发性结直肠癌实体肿瘤中的成功应用。

      我国第三军医大学西南医院生物治疗中心钱程教授及其团队通过采用患者自体T细胞,针对CEA的CAR基因修饰成为CEA-CAR-T细胞,而后回输给患者,进行单臂单一中心的临床治疗试验。研究的主要目的是在复发难治的直结肠癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌等CEA阳性的肿瘤患者中观察CEA-CAR-T细胞治疗的可耐受的最高剂量及其安全性,同时观察CEA-CAR-T细胞在患者体内的生存及其临床疗效。

      在该临床试验中,钱程教授及其团队使用靶向CEA的CAR-T细胞治疗10例难治复发性结直肠癌患者。入组患者绝大部分前期治疗评价为病情进展(PD),在接受治疗后7/10的患者疗效评价为疾病稳定(SD)。其中有两例患者病情稳定保持时间超过30周,另有两例患者在影像学分别出现了病灶减小和肿瘤代谢度降低。安全性方面,主要为免疫清除(FC方案)引起的3-4级淋巴细胞减少症、血小板减少、消化不良、脱发和胃炎,免疫清除后没有患者出现感染症状。部分患者仅出现1-2级CAR-T细胞相关的发热反应,表明安全性是可控的。

      抗肿瘤原理

      T细胞是人体内特异性抗肿瘤的免疫细胞,但它发挥作用具有主要组织相容性复合体( MHC)限制性。1989年,Gross等首次提出构建CAR,就是让T细胞受体( TCR)的亚基与肿瘤抗原单克隆抗体的单链可变区两者相结合,再通过一定途径将编码CAR的基因插入T细胞,修饰后的T细胞经体外扩增和纯化后回输入到体内,构建的CAR-T在体内既能特异性识别并结合肿瘤抗原,又具有T细胞自我更新和杀伤的能力。T细胞经基因修饰后获得了靶向杀伤活性,不受肿瘤局部免疫微环境的抑制,从而打破宿主的免疫耐受状态,使T细胞以非MHC限制性的方式特异性杀伤肿瘤细胞。

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