记者从哈尔滨医科大学附属第一医院获悉，由哈尔滨医科大学附属第一医院普外科白雪巍教授、孙备教授与美国布朗大学Wands教授联合完成的一项科研课题“通过基于ASPH的λ噬菌体纳米颗粒疫苗与免疫检查点抑制剂联合诱导抗肿瘤适应性免疫应答”，近日被国际著名期刊《实验与临床肿瘤学杂志》在线发表。审稿专家评价，这项成果为个性化肿瘤疫苗的研发工作提供了理论依据和创新方法，具有重要的科研转化价值。

随着肿瘤免疫学的发展，免疫治疗已成为继手术、放化疗和靶向疗法后又一抵御肿瘤顽症的“尖兵利器”。本论文第一作者白雪巍教授解释说，对外来病原体和自身异常细胞，身为免疫系统的“现代化部队”，正常机体中T细胞既能充分发挥特异性免疫防御和免疫监视作用；同时T细胞激活又能受到表面负责免疫刹车功能的多种共抑制信号蛋白的调控，以有效防止自身正常细胞受到免疫攻击，这些蛋白分子被肿瘤专家称为“免疫检查点”。

而狡猾的肿瘤细胞为了逃避被围剿的噩运，则利用上调配体蛋白的手段与免疫检查点结合成一体，伪装成正常细胞逃脱T细胞免疫的追杀，从而有利于自身不断“蚕食”周围组织，并向远处转移。在这样的背景下，作为国际新兴的肿瘤免疫治疗药物，免疫检查点抑制剂（简称ICIs）犹如哨兵一样，可在肿瘤细胞最易“潜逃”的地点放哨侦查，设卡堵截；通过对这些薄弱环节的阻断，使体内的免疫细胞大量增殖活化，恢复杀伤活性，准确地锁定癌细胞，并予以“迎头痛击”。

然而由于许多实体瘤突变负荷较低、免疫原性弱以及肿瘤细胞周围存在抑制性的免疫微环境，ICIs疗法仅对于少数特殊亚型的肿瘤敏感，在多数患者中活性低或几乎没有活性。基于此，如何逆转免疫逃逸已成为肿瘤学领域亟待解决的重大难题。抓住这一线索，白雪峰团队推测，从肿瘤新抗原识别和免疫检查点阻断入手，理论上可以产生协同增强抗肿瘤免疫的效应，最终避免肿瘤免疫逃逸和ICIs耐药。由此，课题组重点探讨了独特分子靶向的噬菌体疫苗与ICIs“联手出击”，是否能够安全有效地对抗多重耐药性肝细胞癌和三阴性乳腺癌，并推广应用到其他难治性实体瘤。

在前期研究中，白雪巍等人自主研发的λ噬菌体纳米颗粒疫苗已经显示良好的生物学活性，这种新型肿瘤免疫疫苗可促进机体产生抑制肿瘤生长的抗体，并且与经典的免疫药物PD-1单抗协同作战，以改变肿瘤免疫微环境，抑制肿瘤生长。在进一步深入探索后，白雪巍团队发现在PD-1单抗和λ噬菌体疫苗联用的情况下，可以增强机体免疫系统对肿瘤的识别和靶向杀伤，同时该疫苗可激活细胞免疫和体液免疫，提升机体的抗肿瘤免疫反应。

专家评价指出，课题组针对门冬氨酸β羟化酶（ASPH）为靶点自主研发的噬菌体肿瘤疫苗，显示出对多种实体瘤有着良好疗效。这是因为ASPH的λ噬菌体纳米颗粒疫苗与免疫检查点抑制剂联合调控肿瘤免疫微环境，阻止多种实体瘤免疫逃逸，得以使肿瘤患者术后获得长期缓解，展现了良好的疫苗开发和应用潜力及转化前景。在上述研究基础上,白雪巍团队还计划继续深入探索疫苗的安全性和免疫原性，以期早日实现临床转化，造福广大肿瘤患者。（科技日报记者李丽云通讯员衣晓峰徐旭李鑫健）

来源：科技日报

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