我国科学家研究团队清华大学江鹏、武汉科技大学祝海川及北京大学张新祥发表最新研究，该研究报道延胡索酸水合酶(FH)缺失的肿瘤表现出抑制功能性CD8+T细胞的激活、扩增和疗效，并增强恶性增殖能力。该研究已于5月12日发表在国际期刊《细胞》（Cell）子刊《细胞代谢》（Cell Metabolism）上。

机制上，肿瘤细胞FH耗竭使延胡索酸在肿瘤间质液中积累，延胡索酸增加可直接使ZAP70在C96和C102处琥珀酸化，并使其浸润CD8+T细胞的活性丧失，从而抑制CD8+T细胞的活化和体内外抗肿瘤免疫反应。此外，通过增加FH表达减少延胡索酸，强烈增强了抗CD19 CAR - T细胞的抗肿瘤功效。因此，这些发现证明了延胡索酸在控制TCR信号传导中的作用，并表明延胡索酸在肿瘤微环境(TME)中的积累是CD8+T细胞抗肿瘤功能的代谢屏障。总之，该研究表明延胡索酸耗尽可能是肿瘤免疫治疗潜在的重要策略。

癌症的特点是连续的基因变化，导致不受控制的生长和扩散到身体的其他部位。基因组的不稳定性会产生新抗原，这些抗原可以被捕获、加工并呈递给CD8+T细胞，导致T细胞被激活、识别并靶向癌细胞。ZAP70是一种蛋白酪氨酸激酶，在CD8+T细胞激活的启动事件中起关键作用。临床上，肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的存在已被证明与患者预后和生存率的改善有关。

然而，除了新抗原呈递缺失或对T细胞产生的细胞因子不敏感等内在因素外，肿瘤还可以通过免疫编辑肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)来抑制T细胞浸润和活化或诱导功能障碍(或衰竭)，从而获得逃避免疫识别和/或破坏的能力。因此，深入了解TME中的免疫编辑可能为抗肿瘤免疫提供见解。事实上，已经开发了许多用于治疗癌症的免疫疗法，包括免疫检查点抑制剂阻断和工程细胞疗法。然而，主要由于微环境抑制，这些免疫疗法往往免疫功能低下，所涉及的分子机制在很大程度上仍然未知。

像癌细胞一样，包括T淋巴细胞在内的免疫细胞依赖于TME中的某些营养物质来生存、扩张或激活。例如，活化的T细胞使用糖酵解来提供能量，一些氨基酸——包括谷氨酰胺、精氨酸和天冬酰胺——以及脂肪酸和甾醇等脂质分子被证明对T细胞的有效活化和/或扩增是必不可少的。由于代谢需求和T细胞功能都与TME密切相关，因此T细胞的抗肿瘤功能容易受到TME营养成分和组成变化的影响，例如缺氧对TIL功能的影响较大。

快速分裂的癌细胞的沃伯格效应(Warburg effect)与T细胞争夺葡萄糖，抑制了它们的抗癌功能。同样，肿瘤细胞中的谷氨酰胺溶解作用强烈地指导T细胞的代谢和功能。除了营养竞争外，TME中积累的代谢物也影响T细胞的功能。据报道，糖酵解产生的乳酸、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)产生的犬尿氨酸和肿瘤细胞坏死产生的钾的增加会抑制T细胞的抗肿瘤能力。最近，脂质积累也被证明在诱导T细胞功能障碍中起关键作用。尽管代谢需求和变化对T细胞的影响越来越清楚，但关于代谢操纵如何帮助肿瘤细胞逃避T细胞杀伤的报道仍然非常有限。

该研究报道延胡索酸水合酶(FH)缺失或失活的肿瘤细胞在肿瘤间质液中积累延胡索酸，它可以在TMECD8+T细胞中螯合ZAP70的C96和C102，并导致CD8+T细胞活化和对恶性细胞的免疫反应的阻断。在临床前模型中，FH的上调可提高嵌合抗原受体T (CAR - T)细胞在体内和体外的抗肿瘤功效。这些发现揭示了肿瘤细胞源性延胡索酸盐通过浸润CD8+T细胞调节抗肿瘤免疫检测的作用，这可能对肿瘤免疫治疗具有重要的治疗意义。