为什么人到了四五十岁以后肺泡的再生能力普遍下降？肺泡干细胞分化是怎么调控的？北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院汤楠团队经过7年持续攻关，成功揭示衰老导致肺泡再生障碍的原因，发现了调控肺泡干细胞分化的新机制。近日，相关论文在《细胞•干细胞》杂志在线发表。

“肺的气体交换功能主要由中空的肺泡完成，在肺受到损伤后能否再生新的肺泡，与肺功能息息相关。”据论文第一作者王诤博士介绍，肺泡的气体交换功能依赖于完整的肺泡壁结构，肺泡壁主要由两种单层上皮细胞组成：负责气体交换的一型细胞和能分化成一型细胞的二型细胞——也就是肺泡干细胞。肺部发生疾病时，一型细胞常常受损，导致肺泡壁结构被破坏，从而影响肺的呼吸功能。“在肺部损伤后，肺泡干细胞能否顺利分化成一型细胞，对于重建新的肺泡壁结构、恢复肺功能非常关键。”王诤说。

此前的研究表明，多种急性和慢性肺部疾病均与衰老相关。特别是特发性肺纤维化等老年患者，肺泡干细胞常常表现异常，肺泡无法再生，加重病情。因此，了解衰老如何影响肺泡干细胞的再生能力，对研究肺疾病的发病机制和开发有效的治疗方案至关重要。

为研究这些问题，汤楠团队首先建立了能够与人类肺组织变化较好对应的小鼠动物模型。经过对比分析发现，小鼠月龄12个月对应着人类40至50岁，超过12个月的小鼠的肺泡干细胞的分化能力发生显著降低，而40至50岁也正是人类肺功能逐步降低、肺相关疾病发生率显著升高的时期。

利用该动物模型，研究人员发现AMPK（单磷酸腺苷活化蛋白激酶）信号通路的激活是肺泡干细胞分化的必要条件。但在年老小鼠的肺泡再生过程中，肺泡干细胞中的AMPK信号通路无法被激活，从而影响了肺泡干细胞的分化，不能进行肺泡的再生。

AMPK信号通路是如何影响肺泡干细胞分化的？汤楠团队发现，肺泡干细胞的分化是一个高度消耗能量的过程。在肺泡再生过程中，肺泡干细胞需要产生大量的能量以支持其进行分化，实现肺泡再生。肺泡干细胞内的能量主要是来自AMPK信号通路调控的糖酵解（糖进入体内分解代谢产生能量的主要途径之一）。在年老的小鼠中，由于肺泡干细胞无法激活糖酵解产生足够的能量，导致肺泡干细胞的分化能力显著下降，从而引发肺泡再生障碍。值得一提的是，研究发现，应用小分子化合物激活细胞的AMPK，能够显著促进肺泡干细胞的能量代谢、修复肺泡再生功能。

进一步的研究发现，AMPK促进糖酵解产生能量是通过激活一种控制糖分解代谢的关键酶——PFKFB2来实现的。在年老小鼠的肺损伤修复过程中，研究人员观察到，肺泡干细胞内PFKFB2无法被激活，导致细胞的糖酵解代谢能力和分化能力都发生了显著降低。如果利用转基因方法在年老小鼠的肺泡干细胞中激活PFKFB2，则能够显著促进年老小鼠的肺泡再生。

在中日友好医院专家的帮助下，汤楠团队又研究分析了一些患者的肺组织，实验结果同样支持上述发现。这表明，AMPK激活PFKFB2对人的肺泡干细胞分化同样具有重要作用。

“肺泡干细胞的功能紊乱与多种肺疾病的发生密切相关，促进肺泡再生对于肺泡疾病和肺纤维化的治疗具有重要意义。”汤楠表示，今后将在相关基础研究和肺部疾病治疗上继续努力，力争取得更多新发现、新突破。