肺脏是人类重要的呼吸器官。肺泡上皮是肺脏的重要功能区域。肺泡一旦受损，需要“新生”上皮细胞才能修复。因此，在肺脏疾病中寻找新生肺泡上皮细胞的来源是亟需解决的问题。近日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心、中国科学院大学杭州高等研究院周斌团队通过开发出一系列细胞示踪新技术，发现了成体肺脏中新生肺泡上皮干细胞的再生起源。日前，相关研究成果发表在《细胞》（Cell）上。

肺泡上皮由I型肺泡上皮细胞（AT1细胞）和II型肺泡上皮细胞（AT2细胞）构成。AT2细胞是肺泡上皮的主要干细胞，在肺脏损伤后可以自我增殖并可以转化成AT1细胞。以往关于新生AT2细胞来源的研究依赖于传统单个分子标记的细胞示踪技术，即通过追踪肺脏中某一上皮细胞类型，再观察它的命运转变。有研究发现AT2细胞的“邻居”AT1细胞以及位于肺脏支气管的club细胞可以转变成AT2细胞。

研究发现，此前追踪AT1细胞和club细胞的技术存在细胞标记精准度低的问题。这些技术能够标记AT1细胞或club细胞，但会误标记多种已知的AT2细胞来源，如位于肺脏支气管与肺泡交界位置的干细胞BASCs，干扰了最终的研究结果。

该研究利用双分子标记开发了一系列细胞示踪新技术，提高了标记目标细胞的精准度。这些技术可以更准确地追踪AT1细胞、AT2细胞、BASCs和club细胞，并打上特异性的标记。

研究结合小鼠肺脏损伤模型发现，新生AT2细胞除自我更新外，还来源于BASCs和club细胞，而不会起源于AT1细胞。进一步，研究发现，club细胞和BASCs在向AT2细胞转变过程中具有不同的细胞分化路径，并受Notch信号通路相反的调控。Notch信号通路被抑制后会减少club细胞向AT2细胞转分化，反之，会促进BASCs向AT2细胞转分化。

上述成果为肺脏损伤修复再生研究开辟了新思路，并为肺脏疾病的治疗奠定了新的研究基础。新开发的双重组酶介导的细胞示踪技术有望应用于器官发育和再生研究，也为发育生物学、再生医学、遗传学等领域的研究提供新的技术方法。