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CAR-T新靶点,敲除CD5,增强T细胞疗法抗肿瘤活性
2024/07/24

过继T细胞疗法(ACT),特别是CAR-T细胞疗法,在复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)和多发性骨髓瘤中取得了前所未有的临床效果。 尽管取得了这些成功,但大多数接受CAR-T细胞治疗的癌症患者要么没有反应,要么最终复发。此外,CAR-T细胞疗法在实体癌以及一些血液类恶性肿瘤(例如T细胞淋巴瘤、T细胞急性淋巴细胞白血病等)中尚未显示出显著的治疗反应。

因此,迫切需要增强现有的CAR-T产品,并将这种有效的癌症治疗方法扩展到成功治疗更多类型的癌症。

近日,宾夕法尼亚大学的研究人员在Science子刊Science Immunology上发表了题为:CD5 deletion enhances the antitumor activity of adoptive T cell therapies的研究论文。

该研究发现,CD5抑制了CAR-T细胞的活化,而使用CRISPR-Cas9基因敲除CD5可增强CAR-T细胞在多种血液恶性肿瘤和实体瘤模型中的抗肿瘤作用。从机制上讲,在临床前模型中,CD5敲除推动了T细胞效应功能增强,细胞毒作用、体内扩增和持久性增加,且没有明显毒性。这些发现表明,CD5T细胞功能的关键抑制因子,也是过继T细胞免疫疗法的潜在免疫检查点

过继T细胞疗法临床成功的主要障碍之一是T细胞活化不理想,以及由于T细胞功能障碍导致输注后缺乏持久性。因此,减少对CAR激活的抑制可能会增强过继T细胞疗法的疗效。

在这项最新研究中,研究团队探索了富含半胱氨酸的清道夫受体家族的CD5CD5T细胞受体(TCR)复合物相关联,并通过包括SHP1CBLCBL-B在内的几种介质抑制其激活。之前的研究已经表明,肿瘤特异性T细胞可以通过下调CD5的表达来增强TCR信号转导,从而经历一个快速的瘤内适应过程。此外,在长期暴露于抗原的外周无反应性CD8+T细胞中观察到CD5表达增加。与野生型小鼠相比,CD5缺陷小鼠对B16黑色素瘤的肿瘤控制有所改善。

之前已有研究评估了CD5缺失作为一种策略,以避免靶向CD5本身的CAR-T细胞中的自相残杀,因为CD5也在正常T细胞中表达。然而,在过继转移的T细胞中基因敲除CD5作为增强其他基于T细胞的免疫疗法的策略尚未得到研究,并且CAR-T细胞中CD5抑制的机制尚不清楚。

在这项最新研究中,研究团队在靶向多种血液恶性肿瘤和实体瘤模型的CAR-T细胞和TCR-T细胞中测试了CD5基因敲除。

研究团队观察到这些过继转移的T细胞的抗肿瘤效果有显著增强,这与T细胞的扩增和持久性增强有关。而且,观察到的抗肿瘤效果超过了PD-1敲除的效果,PD-1敲除是目前正在进行的过继T细胞疗法临床试验中最常靶向的基因缺失。

 

敲除CD5CAR-T与敲除PD-1CAR-T细胞治疗的比较

从机制上讲,研究团队观察到CD5敲除的CAR-T细胞中T细胞活化相关通路在RNA水平上表达上调,以及细胞毒性机制基因的表达增强。

总的来说,这项研究证明了CD5CAR-T细胞的关键负调控因子,并且是过继T细胞免疫疗法的潜在免疫检查点。

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